กรดเออร์โซดีออกซีโคลิก UDCAซึ่งเป็นกรดน้ำดีที่ใช้รักษาโรคซึ่งมีประวัติอันยาวนานซึ่งมีรากฐานมาจากการแพทย์แผนจีน ได้ยึดถือเป็นหลักสำคัญในการรักษาโรคตับในท่อน้ำดีอักเสบหลายชนิด สำหรับผู้ป่วยที่สั่งยานี้มักมีคำถามเกิดขึ้น: ทำไมกรด ursodeoxycholic ถึงมีราคาแพงมาก? ค่าใช้จ่ายของผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากสามารถนำมาประกอบกับเสาหลักสี่ประการ: ความซับซ้อนของการสังเคราะห์ทางเคมี ความต้องการที่เข้มงวดของการผลิตยาและการควบคุมคุณภาพ เศรษฐศาสตร์ของการใช้ทางคลินิกและตลาด และโครงสร้างของห่วงโซ่อุปทานยา
การสังเคราะห์ทางเคมี
การสังเคราะห์ของผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากมีความซับซ้อนและไม่มีประสิทธิภาพอย่างฉาวโฉ่ ซึ่งถือเป็นส่วนสำคัญของต้นทุนการผลิต ต่างจากยา-โมเลกุลขนาดเล็กที่เรียบง่ายกว่าที่สามารถสร้างขึ้นจากสารตั้งต้นพื้นฐานได้ในไม่กี่ขั้นตอน โครงสร้างสเตอริโอเฉพาะของ UDCA-โมเลกุลที่มี-การวางแนวสามมิติเฉพาะเจาะจง-ทำให้การสังเคราะห์เป็นความท้าทายที่น่าเกรงขาม
การสังเคราะห์หลาย-ขั้นตอนจากกรดโชลิก:
วิธีการผลิตทางอุตสาหกรรมที่ใช้กันมากที่สุดผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากเกี่ยวข้องกับการใช้กรดโชลิก ซึ่งเป็นกรดน้ำดีที่มีมากจากน้ำดีของวัวหรือหมูเป็นสารตั้งต้น กระบวนการนี้ไม่เกี่ยวข้องกับการแปลงอย่างง่าย แต่เป็นวิถีทางเคมีที่ยาวหลายขั้นตอน โดยทั่วไปการสังเคราะห์ต้องใช้ปฏิกิริยาเคมีที่แตกต่างกันมากกว่า 10 ปฏิกิริยา ซึ่งรวมถึงการเกิดออกซิเดชัน การรีดิวซ์ และการป้องกัน/การปลดการป้องกันแบบเลือกสรรของหมู่ฟังก์ชัน แต่ละขั้นตอนแสดงถึง:
• การสูญเสียผลผลิต:
ประการแรก การสูญเสียผลผลิตเป็นแบบสะสม แม้แต่ผลผลิต 90% ต่อขั้นตอนก็ส่งผลให้ผลผลิตสุดท้ายน้อยกว่า 35% ซึ่งต้องใช้วัตถุดิบมากขึ้น
• รีเอเจนต์และตัวเร่งปฏิกิริยาเฉพาะทาง:
ประการที่สอง กระบวนการบริสุทธิ์ผงกรดเออร์โซดีออกซีโคลิก ต้องใช้รีเอเจนต์และตัวเร่งปฏิกิริยาเฉพาะทางที่มีราคาแพง
• ความซับซ้อนของสเตอริโอเคมี:
ในที่สุด,ผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากกิจกรรมทางชีวภาพของมันขึ้นอยู่กับโครงสร้าง 3 มิติที่แม่นยำ ซึ่งต้องมีการควบคุมอย่างพิถีพิถันเพื่อให้แน่ใจว่ามีการกำหนดค่าที่ถูกต้อง ซึ่งเพิ่มความซับซ้อนและต้นทุนมหาศาลในการทำให้บริสุทธิ์ขั้นสุดท้ายของผงปริมาณมาก
การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของจุลินทรีย์:
ทางเลือกสมัยใหม่: เพื่อหลีกเลี่ยงความไร้ประสิทธิภาพของการสังเคราะห์ทางเคมีเพียงอย่างเดียว อุตสาหกรรมจึงนำการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของจุลินทรีย์มาใช้มากขึ้น กระบวนการนี้ใช้แบคทีเรียหรือเชื้อราที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อทำการแปลงทางชีวเคมีโดยเฉพาะ ซึ่งมักจะเปลี่ยนกรดน้ำดีราคาถูกให้เป็นผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากในขั้นตอนที่น้อยลง
แม้ว่าการผลิตจุลินทรีย์ของ UDCA จะมีประสิทธิภาพ แต่ก็ต้องมีการลงทุนด้านการวิจัยและพัฒนาล่วงหน้าจำนวนมหาศาลเพื่อสร้างสายพันธุ์จุลินทรีย์ที่แข็งแกร่ง นอกจากนี้ กระบวนการนี้ยังมีค่าใช้จ่ายสูงอีกด้วย ต้องใช้-การหมักแบบปลอดเชื้อขนาดใหญ่ในถังปฏิกรณ์ชีวภาพแบบเข้มข้น- หลังจากการหมัก "การประมวลผลขั้นปลาย" ที่ซับซ้อนและใช้พลังงาน-จะเริ่มต้นขึ้น ซึ่งเกี่ยวข้องกับการแยกและทำให้ UDCA บริสุทธิ์จากน้ำซุปจุลินทรีย์ผ่านขั้นตอนต่างๆ เช่น การหมุนเหวี่ยง การสกัด และการตกผลึก ซึ่งทั้งหมดนี้เพิ่มค่าใช้จ่ายในการดำเนินงานที่สำคัญให้กับผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย
ผงกรดเออร์โซดีออกซีโคลิก (UDCA) จำนวนมากที่มีต้นทุนสูงมีรากฐานมาจากการผลิตที่ซับซ้อน โครงสร้างโมเลกุลที่ซับซ้อนของมันจำเป็นต้องมีการสังเคราะห์-ขั้นตอนหลายขั้นตอนและให้ผลผลิตต่ำ- ไม่ว่าจะผ่านกระบวนการทางเคมีหรือการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของจุลินทรีย์ แต่ละขั้นตอนต้องใช้รีเอเจนต์ราคาแพงและการทำให้บริสุทธิ์อย่างพิถีพิถันเพื่อให้ได้ความบริสุทธิ์ระดับยา- กระบวนการผลิตที่มีความต้องการทางเทคนิคและไม่มีประสิทธิภาพ ซึ่งต้องการความเชี่ยวชาญและความแม่นยำที่สำคัญ ก่อให้เกิดพื้นฐานพื้นฐานของราคาที่สูง
การผลิตยาและการควบคุมคุณภาพ
ครั้งหนึ่งผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากAPI ได้รับการสังเคราะห์ขึ้น โดยจะต้องผลิตเป็นรูปแบบยา (โดยทั่วไปคือยาเม็ดหรือแคปซูล) ที่ตรงตามมาตรฐานคุณภาพอันแน่วแน่ของหน่วยงานกำกับดูแลระดับโลก เช่น สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) และสำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) ระยะนี้ทำให้เกิดต้นทุนมหาศาลอีกชั้นหนึ่ง
แนวทางปฏิบัติที่ดีในการผลิตในปัจจุบัน (cGMP):
บริษัทยาและซัพพลายเออร์ API ต้องปฏิบัติตามกฎระเบียบ cGMP นี่ไม่ใช่แค่ข้อเสนอแนะ แต่เป็นข้อกำหนดทางกฎหมาย cGMP ครอบคลุมทุกแง่มุมของการผลิต: คุณสมบัติของวัตถุดิบ การออกแบบและการบำรุงรักษาสิ่งอำนวยความสะดวก การฝึกอบรมบุคลากร การตรวจสอบความถูกต้องของอุปกรณ์และกระบวนการ และเอกสารประกอบที่ครอบคลุม การสร้างและดำเนินการโรงงานที่สอดคล้องกับ cGMP- ต้องใช้เงินลงทุนหลายร้อยล้านดอลลาร์ ค่าใช้จ่ายในการรักษาระดับการควบคุมนี้-รวมถึงการตรวจสอบสภาพแวดล้อมอย่างต่อเนื่อง ระบบการกรองอากาศ และโปรโตคอลการทำความสะอาดที่เข้มงวด-เป็นปัจจัยหนึ่งของราคาของยา
การทำโปรไฟล์ความบริสุทธิ์และความไม่บริสุทธิ์ที่เข้มงวด:
ผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากในฐานะ API จะต้องมีความบริสุทธิ์เป็นพิเศษ ซึ่งมักจะเกิน 99% หน่วยงานกำกับดูแลกำหนดให้ผู้ผลิตระบุ ปริมาณ และควบคุมสิ่งเจือปนที่อาจเกิดขึ้นทั้งหมดที่อาจเกิดขึ้นจากการสังเคราะห์หรือการย่อยสลายเมื่อเวลาผ่านไป สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับ:
•เทคนิคการวิเคราะห์ขั้นสูง:
การทดสอบอย่างต่อเนื่องโดยใช้-โครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง (HPLC) แมสสเปกโตรเมทรี และสเปกโทรสโกปีเรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) เครื่องจักรเหล่านี้มีราคาแพงในการซื้อ บำรุงรักษา และใช้งาน ซึ่งต้องใช้ช่างเทคนิคและนักเคมีที่มีทักษะสูง
•การศึกษาความเสถียร:
มีการศึกษาระยะยาว-เพื่อให้แน่ใจว่าผลิตภัณฑ์ยังคงปลอดภัยและมีประสิทธิภาพตลอดอายุการเก็บรักษา โดยเพิ่มเวลาและต้นทุนทรัพยากรก่อนจึงจะปล่อยแบทช์ได้
การทดลองทางคลินิกและการยื่นตามกฎระเบียบ:
การอนุมัติเบื้องต้นของผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากสำหรับเงื่อนไขอย่างเช่น PBC อิงจากการทดลองทางคลินิกที่มีการควบคุม-ในสเกลใหญ่ หลาย- ปี ด้วยยาหลอก- ค่าใช้จ่ายในการดำเนินการทดลองเหล่านี้-การจัดหาผู้ป่วย ค่าธรรมเนียมแพทย์ การจัดการข้อมูล และค่าธรรมเนียมด้านกฎระเบียบ-นั้นมีค่าใช้จ่ายมหาศาล ซึ่งมักจะมีมูลค่าหลายร้อยล้านดอลลาร์ แม้ว่าสิทธิบัตรหลักสำหรับ UDCA จะหมดอายุแล้ว แต่การลงทุนด้าน R&D จำนวนมหาศาลนี้ถูกตัดจำหน่ายตามอายุการคุ้มครองสิทธิบัตรของยา- และสร้างมาตรฐานราคาที่สูง นอกจากนี้ ซัพพลายเออร์ใดๆ ที่ขออนุมัติยาสามัญเวอร์ชันใหม่ จะต้องดำเนินการศึกษาชีวสมมูลและเตรียมการประยุกต์ยาใหม่แบบย่อ (ANDAs) ที่ครอบคลุม ซึ่งแสดงถึงต้นทุนที่สำคัญซึ่งจะได้รับคืนผ่านการขาย
การเปลี่ยนแปลงของตลาดและมูลค่าทางคลินิก
เศรษฐศาสตร์ของผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากถูกสร้างขึ้นอย่างลึกซึ้งโดยธรรมชาติของโรคที่รักษา
•สถานะยาเด็กกำพร้า:
ท่อน้ำดีอักเสบปฐมภูมิเป็นโรคกำพร้าคลาสสิก-เป็นภาวะที่หายาก เรื้อรัง และลุกลามโดยไม่มีทางเลือกอื่นในการรักษา- ยาสำหรับโรคเด็กกำพร้ามักได้รับแรงจูงใจจากหน่วยงานกำกับดูแล เช่น การขยายความผูกขาดทางการตลาด เพื่อส่งเสริมการพัฒนาสำหรับประชากรผู้ป่วยรายเล็ก แม้ว่าปัจจุบัน UDCA จะเป็นแบบทั่วไป แต่ประวัติศาสตร์นี้ได้กำหนดรูปแบบการกำหนดราคาที่สะท้อนถึงยาเฉพาะทางและจำเป็นสำหรับประชากรกลุ่มเปราะบาง ขนาดตลาดที่เล็กหมายความว่าต้นทุนคงที่จำนวนมหาศาลในการวิจัยและพัฒนา การผลิต และการจัดจำหน่ายจะต้องกระจายไปยังผู้ป่วยจำนวนน้อยกว่ามาก เมื่อเทียบกับยาที่ทำรายได้ดีสำหรับความดันโลหิตสูงหรือคอเลสเตอรอลสูง
•คุณค่าทางคลินิกสูงและการขาดทางเลือกอื่น:
สำหรับผู้ป่วย PBCผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากไม่ใช่เพียงความสะดวกสบายเท่านั้น เป็นการบำบัดที่ยืดเยื้อชีวิต-ซึ่งสามารถชะลอความจำเป็นในการปลูกถ่ายตับ เมื่อยาแสดงให้เห็นประโยชน์ที่ชัดเจนและสำคัญ และไม่มีวิธีรักษาอื่นที่มีประสิทธิผลเท่าเทียมกัน ราคาของยาก็จะค่อนข้างไม่ยืดหยุ่น ผู้ป่วยและระบบการดูแลสุขภาพยินดีจ่ายเบี้ยประกันภัยสำหรับการรักษาที่ป้องกันผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่ร้ายแรง และแม้กระทั่งขั้นตอนที่มีราคาแพงกว่า เช่น การปลูกถ่ายอวัยวะ
• ภาพรวมของแบรนด์และภาพรวมทั่วไป:
แบรนด์ผู้ริเริ่มผงจำนวนมากของ UDCA เช่น Ursodiol ในสหรัฐอเมริกาหรือ Urso ในยุโรป ในอดีตมีราคาแพงมาก การเข้ามาของผู้ผลิตยาสามัญได้ลดราคาลงอย่างแน่นอน แต่ไม่ถึงระดับของยาปฏิชีวนะทั่วไป ความซับซ้อนของการสังเคราะห์และการผลิตทำหน้าที่เป็นอุปสรรคในการเข้าสู่ตลาด ซึ่งจำกัดจำนวนคู่แข่งทั่วไป เนื่องจากมีผู้เล่นในตลาดน้อยลง ความกดดันทางการแข่งขันในการลดราคาลงสู่ระดับสินค้าโภคภัณฑ์จึงมีความเข้มข้นน้อยกว่ายาที่ง่ายกว่าและง่ายกว่า-ในการสังเคราะห์
ห่วงโซ่อุปทานยา
ราคาที่ผู้ป่วยจ่ายที่ร้านขายยาไม่ใช่ราคาของผู้ผลิตเพียงอย่างเดียว มันเป็นจุดสุดยอดของกผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากห่วงโซ่อุปทานที่ยาวนาน โดยที่แต่ละเอนทิตีจะเพิ่มส่วนต่าง
• API Suppliers -> Finished Dosage Manufacturers -> Distributors ->ร้านขายยา:
โดยทั่วไปบริษัทอย่าง GuanJie Biotech จะขาย UDCA API บริสุทธิ์ให้กับบริษัทยาที่นำไปผลิตเป็นแท็บเล็ต บริษัทยาต้องเสียค่าใช้จ่ายสำหรับสารเพิ่มปริมาณ การผลิตยาเม็ด บรรจุภัณฑ์ การตลาด และอัตรากำไรของตนเอง จากนั้นผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปจะขายให้กับผู้ค้าส่งและผู้จัดจำหน่ายรายใหญ่ ซึ่งจะเพิ่มส่วนต่างสำหรับการจัดการโลจิสติกส์และสินค้าคงคลัง ในที่สุด ร้านขายยาจะซื้อยาและใช้ส่วนเพิ่มของตัวเองเพื่อครอบคลุมต้นทุนการดำเนินงานและสร้างผลกำไร ในแต่ละขั้นตอนต้นทุนจะเพิ่มขึ้น
• โครงสร้างการประกันภัยและการชำระเงินคืน:
ในระบบการดูแลสุขภาพหลายแห่ง ราคายาที่ระบุไว้เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการเจรจาระหว่างผู้ผลิตยากับบริษัทประกันภัยหรือหน่วยงานด้านสุขภาพของรัฐบาล การคืนเงินและส่วนลดที่ซับซ้อนในระบบนี้อาจบดบังราคาสุทธิที่แท้จริงได้ แต่ราคาที่แสดงมักจะยังคงอยู่ในระดับสูง ซึ่งส่งผลให้รับรู้ถึงค่าใช้จ่ายสำหรับผู้ป่วยที่มีค่าร่วม-สูงหรือผู้ที่ไม่มีประกัน
บทสรุป:
เป็นผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากแพง? ใช่ และด้วยเหตุผลที่ดี ต้นทุนที่สูงเกิดจากกระบวนการที่ซับซ้อนและไม่มีประสิทธิภาพซึ่งจำเป็นในการผลิตโมเลกุลนี้ด้วยความแม่นยำที่จำเป็นสำหรับการใช้ทางการแพทย์ ตั้งแต่การสังเคราะห์ทางเคมีที่ซับซ้อนหรือการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพที่ละเอียดอ่อน ผ่านการผลิต cGMP ที่เข้มงวดและการควบคุมคุณภาพ ไปจนถึงบทบาทในการรักษาโรคหายาก แต่ละขั้นตอนมีส่วนทำให้เกิดราคา ซัพพลายเออร์ API เฉพาะทาง เช่น GuanJie Biotech มีบทบาทสำคัญในเครือข่ายการผลิตยาที่เชื่อมโยงถึงกันทั่วโลก ซึ่งความเชี่ยวชาญในโมเลกุลเดี่ยวช่วยรับประกันห่วงโซ่อุปทานในการรักษาโรคที่สำคัญ หากคุณสนใจผงกรด ursodeoxycholic จำนวนมากของเรา ยินดีที่จะสอบถามกับเราได้ที่ info@gybiotech.com.
อ้างอิง
[1] Paumgartner, G. , & Beuers, U. (2002) กรด Ursodeoxycholic ในโรคตับ cholestatic: ทบทวนกลไกการออกฤทธิ์และการใช้ในการรักษาอีกครั้ง วิทยาตับ, 36(3), 525–531.
[2] สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) (2021). คำแนะนำสำหรับอุตสาหกรรม: คำแนะนำวิธีปฏิบัติที่ดีในการผลิตสำหรับส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ออกฤทธิ์ในไตรมาสที่ 7 กระทรวงสาธารณสุขและบริการมนุษย์ของสหรัฐอเมริกา
[3] ลินดอร์, KD, และคณะ (2552) โรคตับแข็งน้ำดีปฐมภูมิ วิทยาตับ, 50(1), 291–308.
[4] Patel, S. , & Patel, R. (2016) ภาพรวมเกี่ยวกับแนวทางการรักษาแบบสังเคราะห์และจุลินทรีย์สำหรับกรดเออร์โซดีออกซีโคลิก บทวิจารณ์เชิงวิพากษ์ด้านเทคโนโลยีชีวภาพ, 36(5), 931–941
(5) สมาคมยุโรปเพื่อการศึกษาตับ (EASL) (2017) แนวทางปฏิบัติทางคลินิก EASL: การวินิจฉัยและการจัดการผู้ป่วยโรคท่อน้ำดีอักเสบปฐมภูมิ วารสารวิทยาตับ, 67(1), 145–172.
